5-Amino-1MQ

Что такое 5-Amino-1MQ?

5-амино-1MQ – это малая молекула, изучаемая как селективный ингибитор никотинамид N-метилтрансферазы (NNMT). NNMT – цитозольный фермент, экспрессирующийся в разных тканях; в контексте ожирения и инсулинорезистентности особый интерес вызывает его роль в белой жировой ткани.

5-амино-1MQ корректнее рассматривать как исследовательский ингибитор NNMT: на сегодня наиболее сильные данные получены в клеточных системах и на животных моделях, а не в клинической практике.

Ингибирование NNMT 5-амино-1MQ в клеточных моделях снижало уровень 1-метилникотинамида (1-MNA) и повышало внутриклеточные уровни NAD+ и SAM в адипоцитах. Однако прямой клинически подтвержденной «активации гена SIRT1» именно 5-амино-1MQ не показано, поэтому такую формулировку лучше не использовать.

SIRT1 – это NAD+-зависимая деацетилаза, связанная с регуляцией обмена веществ и клеточного стресс-ответа, но выражение «ген долголетия» является упрощением. В исследованиях на мышах 5-амино-1MQ приводил к значимому снижению массы тела и белой жировой ткани без заметного уменьшения потребления пищи, однако эти результаты пока относятся только к доклиническим моделям.

Структура 5-Amino-1MQ

Молекулярная формула: C10H11N2+ (для катиона 5-amino-1-methylquinolinium)
Молекулярная масса: 159,21 г/моль
PubChem CID: 950107
CAS номер: 42464-96-0 (обычно указывается для йодидной соли; поэтому CAS и формулу катиона не стоит смешивать без пояснения)
Синонимы: 5-амино-1-метилхинолиний; 1-methylquinolin-1-ium-5-amine

Исследование 5-Amino-1MQ

Ожирение

Никотинамид N-метилтрансфераза – это цитозольный фермент, который содержится во многих клетках организма и катализирует метилирование никотинамида с образованием 1-метилникотинамида. В доклинических моделях повышенная экспрессия NNMT в жировой ткани ассоциировалась с ожирением и метаболическими нарушениями, поэтому этот фермент рассматривается как потенциальная терапевтическая мишень.

Связь NNMT, энергетического обмена и транспорта глюкозы обсуждается в литературе, однако прямые утверждения о «быстром» и «медленном» метаболизме у людей только через GLUT4 являются чрезмерным упрощением. Корректнее говорить о том, что в животных и клеточных моделях ингибирование NNMT меняло метаболические потоки, снижало липогенез и повышало внутриклеточные уровни NAD+ и SAM.

В самом общем виде повышенная активность NNMT может уводить никотинамид от NAD+-связанного обмена в сторону образования 1-MNA. Поэтому ингибирование NNMT рассматривается как способ уменьшить липогенез и улучшить некоторые метаболические показатели в доклинических моделях.

Таким образом, ингибирование NNMT 5-амино-1MQ в доклинических исследованиях сопровождалось снижением массы тела, уменьшением белой жировой ткани и снижением размера адипоцитов у мышей с диет-индуцированным ожирением. Также в этих экспериментах не отмечалось существенного снижения потребления пищи и не наблюдалось явных нежелательных эффектов на фоне короткого курса введения.

Более осторожно следует формулировать и возможную связь с PAHSA: исследования по GLUT4 и этим липидам действительно существуют, но прямое доказательство того, что именно 5-амино-1MQ реализует клинически значимый эффект через этот путь, пока ограничено. Поэтому этот механизм лучше описывать как гипотезу, а не как установленный факт.

5-амино-1MQ и мышечная функция

Влияние 5-амино-1MQ на скелетные мышцы изучалось в основном на старых мышах и моделях повреждения мышцы. В этих работах ингибирование NNMT повышало активацию мышечных стволовых клеток и улучшало регенерацию, включая увеличение площади поперечного сечения регенерирующих волокон.

Прямых клинических данных о том, что 5-амино-1MQ улучшает мышечную функцию у людей, нет. Поэтому заявления о доказанной пользе при саркопении, мышечной атрофии или мышечной дистрофии у человека следует считать преждевременными.

Роль NAD+ в мышечной ткани действительно важна, и восстановление его уровней в животных моделях может сопровождаться улучшением мышечной функции. Однако это не означает, что все такие эффекты автоматически доказаны именно для 5-амино-1MQ во всех моделях и тем более у людей.

Возможная роль 5-амино-1MQ в познании

NAD+ действительно является важным соединением для энергетического гомеостаза нервной ткани и нормальной синаптической функции. Однако прямых исследований, показывающих, что 5-амино-1MQ улучшает память, внимание или иные когнитивные функции, в представленных источниках нет.

Поэтому 5-амино-1MQ некорректно описывать как ноотроп с доказанным действием. На текущем этапе корректнее говорить только о теоретическом интересе, основанном на роли NNMT и NAD+ в метаболизме.

NNMT и рак

Экспрессия NNMT действительно повышена при ряде опухолей, и этот фермент активно изучается в онкологии как биомаркер и потенциальная мишень. Однако это не доказывает, что 5-амино-1MQ предотвращает рак или лечит его у людей.

Для 5-амино-1MQ есть отдельные доклинические данные, например по клеточным моделям, но переносить такие результаты на клиническую практику нельзя. Поэтому раздел о раке лучше формулировать максимально осторожно.

Наиболее аккуратная подача 5-амино-1MQ – через доклинические метаболические эффекты: снижение 1-MNA, повышение NAD+ и уменьшение белой жировой ткани в экспериментах выглядят интересно, но пока не равны доказанной пользе для человека.

Резюме по 5-Амино-1MQ

5-амино-1MQ – это исследовательский ингибитор NNMT с доклиническими данными по ожирению и регенерации мышц у животных. Наиболее убедительные данные касаются метаболических эффектов в адипоцитах и у мышей с диет-индуцированным ожирением.

При этом для 5-амино-1MQ пока не показана клиническая эффективность у людей при снижении веса, диабете, когнитивных нарушениях, мышечной дистрофии или раке. Поэтому соединение корректнее описывать как перспективное исследовательское вещество, а не как средство с доказанными лечебными свойствами.

Список источников

1. Y.-B. Kim et al., “Muscle-Specific Deletion of the Glut4 Glucose Transporter Alters Multiple Regulatory Steps in Glycogen Metabolism,” Mol. Cell. Biol., vol. 25, no. 21, pp. 9713–9723, Nov. 2005, doi: 10.1128/MCB.25.21.9713-9723.2005.
2. E. Carvalho, K. Kotani, O. D. Peroni, and B. B. Kahn, “Adipose-specific overexpression of GLUT4 reverses insulin resistance and diabetes in mice lacking GLUT4 selectively in muscle,” Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., vol. 289, no. 4, pp. E551-561, Oct. 2005, doi: 10.1152/ajpendo.00116.2005.
3. “Weight loss without effort: NNMT inhibitors,” Recherche animale. https://www.recherche-animale.org/en/weight-loss-without-effort-nnmt-inhibitors (accessed Mar. 30, 2020).
4. N. Minois, D. Carmona-Gutierrez, and F. Madeo, “Polyamines in aging and disease,” Aging, vol. 3, no. 8, pp. 716–732, Aug. 2011.
5. H. Neelakantan et al., “Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice,” Biochem. Pharmacol., vol. 147, pp. 141–152, Jan. 2018, doi: 10.1016/j.bcp.2017.11.007.
6. P. M. Moraes-Vieira, A. Saghatelian, and B. B. Kahn, “GLUT4 Expression in Adipocytes Regulates De Novo Lipogenesis and Levels of a Novel Class of Lipids With Antidiabetic and Anti-inflammatory Effects,” Diabetes, vol. 65, no. 7, pp. 1808–1815, Jul. 2016, doi: 10.2337/db16-0221.
7. H. Neelakantan et al., “Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle,” Biochem. Pharmacol., vol. 163, Feb. 2019, doi: 10.1016/j.bcp.2019.02.008.
8. P. Pissios, “Nicotinamide N-methyltransferase: more than a vitamin B3 clearance enzyme,” Trends Endocrinol. Metab. TEM, vol. 28, no. 5, pp. 340–353, May 2017, doi: 10.1016/j.tem.2017.02.004.
9. D. Ryu et al., “NAD+ repletion improves muscle function in muscular dystrophy and counters global PARylation,” Sci. Transl. Med., vol. 8, no. 361, p. 361ra139, Oct. 2016, doi: 10.1126/scitranslmed.aaf5504.
10. S. Lundt, N. Zhang, X. Wang, L. Polo-Parada, and S. Ding, “The effect of NAMPT deletion in projection neurons on the function and structure of neuromuscular junction (NMJ) in mice,” Sci. Rep., vol. 10, Jan. 2020, doi: 10.1038/s41598-019-57085-4.